Los efectos de uno de los analgésicos más utilizados en todo el mundo. Disponible en Medscape en español.
Paracetamol (acetaminofén) es uno de los fármacos más usados en el mundo. Sirve como analgésico, antiinflamatorio, antipirético y hasta como placebo. Hasta el momento, se ha argumentado que el paracetamol es un analgésico inocuo, de bajo costo y bajo riesgo. Lo usamos en personas embarazadas, durante la lactancia, en la población infantil, en los adultos mayores, en enfermos con afecciones renales o cardiovasculares o úlcera péptica. Por otro lado, es la causa más común de falla hepática aguda y una de las causas más comunes para requerir trasplante hepático.Historia
Se sintetizó por primera vez paracetamol en 1878, a partir de su precursor, fenacetina. Inicialmente, su uso fue limitado debido a los primeros informes de una relación con la metahemoglobinemia. Después de que esta asociación fuera desacreditada, se empezó a comercializar.
En la década de 1950 se posicionó como una alternativa más segura a la fenacetina, que para entonces se había descubierto que era nefrotóxica y potencialmente cancerígena.
A principios de la década de 1980, paracetamol superó a ácido acetilsalicílico (aspirina) como el analgésico de venta libre más utilizado en el Reino Unido.
Ahora es el analgésico más utilizado en el mundo y es el primer escalón de la escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el tratamiento del dolor por cáncer.
Epidemia de nefritis túbulo intersticial
En los años 50 y 60 no era inusual tratar las cefaleas con una combinación de fenacetina (o fenazona, propifenazona), ácido acetilsalicílico y cafeína. Nadie temía ningún daño, ya que todos los componentes y las mezclas de ellos se consideraban seguros. Sin embargo, se observó un aumento mundial de la nefritis intersticial y se postuló una conexión entre el uso de analgésicos (principalmente combinaciones) y a la denominada nefropatía por analgésicos, que no era otra cosa más que nefritis túbulo intersticial. Esto ocasionó que se postulara al paracetamol como seguro y sin los efectos adversos conocidos de otros antiinflamatorios no esteroideos.
Propiedades farmacológicas
La absorción de paracetamol comienza en el estómago, alcanzando una concentración máxima a las dos horas de haber sido ingerido. La concentración máxima en plasma se observa en el transcurso de 30 a 60 minutos. Los niveles terapéuticos se consideran de 5 a 20 µg/ml. Su vida media de eliminación es de 2 horas (rango: 0,9 a 3,2 horas) aunque en pacientes con disfunción hepática la vida media se prolonga hasta 17 horas.
Mecanismo de acción
A pesar de estar en uso clínico durante más de un siglo, aún no se conoce el mecanismo de acción preciso de este fármaco.
Históricamente se clasifica junto con los antiinflamatorios no esteroideos porque inhibe las vías de la ciclooxigenasa (COX). Al igual que los antiinflamatorios no esteroideos, paracetamol tiene propiedades analgésicas y antipiréticas. Sin embargo, los estudios han demostrado que paracetamol carece de propiedades antiinflamatorias periféricas. Puede ser que paracetamol inhiba la vía de la ciclooxigenasa en el sistema nervioso central pero no en los tejidos periféricos. Además, paracetamol no parece unirse al sitio activo de las enzimas COX-1 o COX-2, y en lugar reducir la actividad de la ciclooxigenasa por un mecanismo diferente.
Asimismo, se ha teorizado que paracetamol inhibe una variante de empalme de COX-1, también llamada COX-3, pero no se ha confirmado que esto ocurra en humanos. Independientemente, se cree que la reducción de la actividad de la vía de la ciclooxigenasa por paracetamol inhibe la síntesis de prostaglandinas en el sistema nervioso central, lo que lleva a sus efectos analgésicos y antipiréticos.
Las propiedades analgésicas pueden deberse a un efecto estimulante sobre las vías serotoninérgicas descendentes en el sistema nervioso central. Otros estudios han sugerido que paracetamol o uno de sus metabolitos, por ejemplo, AM404, también puede activar el sistema cannabinoide, por ejemplo, al inhibir la absorción o degradación de anandamida y 2-araquidonoilglierol, lo que contribuye a su acción analgésica.
¿Es un antiinflamatorio no esteroideo?
Paracetamol inhibe la producción de prostaglandinas por la ciclooxigenasa no solo en el sistema nervioso central sino también en los tejidos periféricos de los seres humanos.
De hecho, como cabría esperar de un inhibidor de la ciclooxigenasa, el uso de paracetamol conlleva los mismos problemas que los antiinflamatorios no esteroideos:
Efectos adversos
Hepatotoxicidad
Paracetamol es metabolizado en el hígado por conjugación con glutatión y los compuestos resultantes son hidrosolubles y son eliminados en la orina. En una intoxicación por paracetamol, estas vías son saturadas y se acumula NAPQI (N-acetil-p-benzoquinona imina), que es un compuesto tóxico para los hepatocitos, causando inflamación, disfunción mitocondrial y necrosis.
La dosis segura de paracetamol en un adulto sin enfermedad hepática son hasta 4 gramos al día. La dosis tóxica de paracetamol en un adulto es > 7,5 gramos en una sola ingesta. En una intoxicación por paracetamol, más de 70% del glutatión es consumido. Este compuesto puede ser neutralizado usando N-acetil-cisteína.
Cardiovascular
Paracetamol también tiene efectos adversos cardiovasculares como se demostró en el estudio PATH-BP. En este estudio se demostró que dosis habituales de paracetamol de 4 gramos al día se asociaron a un aumento en la presión arterial sistólica de 5 mm Hg, lo cual es preocupante por su asociación con eventos cardiovasculares adversos.
Un aumento de 2 mm Hg de la presión arterial se ha asociado a un aumento de 7% en el riesgo de cardiopatía isquémica y 10% de ictus isquémico.
Gastrointestinal
Se ha observado una asociación lineal con la dosis de paracetamol y sangrado de tubo digestivo que es clínicamente significativo con dosis >´2 a 3 gramos al día. Esto tiene un efecto aditivo si se combina con otros medicamentos como antiinflamatorios no esteroideos o glucocorticoides.
Respiratorio
Existen estudios observacionales que han descrito una asociación entre el uso de paracetamol y exacerbaciones de asma, sobretodo en población pediátrica. El nivel de evidencia es bajo y no se ha podido establecer causalidad.
La dosis máxima permitida en la población pediátirca es de 75 mg/kg/día.
Renal
Desde hace décadas se ha considerado a los antiinflamatorios no esteroideos como fármacos nefrotóxicos por su efecto que tienen sobre las prostaglandinas, compuesto de suma relevancia para la vasodilatación de la arteriola aferente. En 1994 se publicó un estudio clásico donde se demostraba que los pacientes que tomaban antiinflamatorios no esteroideos y paracetamol tenían un riesgo incrementado de enfermedad renal crónica terminal en comparación con los que tomaban ácido acetilsalicílico.
Se ha encontrado en metanálisis que el uso de paracetamol en personas sin enfermedad renal crónica se asocia a un aumento en el riesgo relativo de enfermedad renal, en comparación con personas que no lo usan (relative risk: 1,23; intervalo de confianza de 95%: 1,07 a 1,40).[3] Factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad renal crónica asociada al uso de paracetamol son la edad, comorbilidades, uso de alcohol, uso de otros antiinflamatorios no esteroideos.
Más recientemente, fue publicado un estudio un estudio acerca del uso de antiinflamatorios no esteroideosen pacientes con enfermedad renal, y se reportó que el ibuprofeno era de los menos nefrotóxicos. Desafortunadamente no se incluyó al paracetamol en este estudio.
Es seguro prescribir ibuprofeno 400 mg dos o tres veces al día en pacientes con enfermedad renal crónica grados 1 a 3, por 3 a 5 días, excepto en aquellos con riesgo aumentado de lesión renal aguda.
Acidosis metabólica de brecha aniónica (anion gap)
El uso de paracetamol se ha asociado desarrollo de acidosis metabólica con brecha aniónica por oxiprolina a ácido pioroglutámico.[5] Los factores de riesgo para este trastorno son: sexo femenino, desnutrición, dieta vegetariana, sepsis, embarazo, enfermedad renal, enfermedad hepática y uso de alcohol.
Esto sucede ya que un metabolito del paracetamol, la N-acetil-benzoquinonimina se une irreversiblemente al glutatión y además inhibe su producción. Esto ocasiona que se disminuya la actividad de la 5-oxiprolinasa lo que ocasiona la acumulación de oxiprolina o ácido piroglutámico (ver figura 1).
De igual forma el tratamiento de este trastorno está enfocado en la reposición de glutatión parta lo que se prescribe N-acetil-cisteina.
En resumen:
No se conoce del todo el mecanismo de acción del paracetamol.Tiene actividad a nivel del sistema nervioso central.Aunque es seguro, su uso se ha asociado a incremento en el riesgo cardiovascular, sangrado del tubo digestivo y enfermedad renal.Es la causa más común de falla hepática y de requerir un trasplante hepático.Pacientes con enfermedad hepática, pacientes que abusan del alcohol, con desnutrición, enfermedad renal, están en riesgo de toxicidad aún con dosis habituales.
Por Dr. Aldo Rodrigo Jiménez Vega y el Dr. Alejandro Yared Meraz Muñoz. Disponible en Medscape en español.